Новые препараты для похудения 2024

Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

• (бесплатный номер по вопросам подписки)
  пн-пт с 10 до 18

• Издательство «Медиа Сфера»
  а/я 54, Москва, Россия, 127238
• info@mediasphera.ru

• вКонтакте
• Telegram

• Издательство
• «Медиа Сфера»

Результаты поиска: 0

Кафедра пластической и эстетической хирургии, косметологии и клеточных технологий ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздравсоцразвития России

• SPIN РИНЦ: 5232-0412
• Scopus AuthorID: 55461712100
• ORCID: 0000-0003-4281-1947

АО «Институт пластической хирургии и косметологии», Москва, Россия

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Препараты ботулинического токсина: что мы имеем и что видим на горизонте?

Подробнее об авторах Скачать PDF Связаться с автором Оглавление

Мантурова Н.Е., Чайковская Е.А., Тимербаева С.Л. Препараты ботулинического токсина: что мы имеем и что видим на горизонте? Пластическая хирургия и эстетическая медицина. 2020,(2):70‑80.
Manturova NE, Chajkovskaya EA, Timerbaeva SL. Botulinum toxin therapy: what do we have and what do we see on the horizon? Plastic Surgery and Aesthetic Medicine. 2020,(2):70‑80. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia202002170

Читать метаданные

Ботулинотерапия является одним из самых актуальных методов современной эстетической медицины. Обзорная статья посвящена вопросам разработки и совершенствования препаратов ботулинического токсина, в том числе в новой лекарственной форме — инъекционного раствора, готового к применению. Создание новых препаратов ботулинического токсина отвечает актуальным задачам клинической ботулинотерапии: упрощению работы с препаратом, созданию быстро- и долгодействующих форм, минимизации развития иммунорезистентности. В РФ разработаны и зарегистрированы два препарата ботулотоксина А — релатокс (лиофилизированная форма) и миотокс (инъекционный раствор).

Кафедра пластической и эстетической хирургии, косметологии и клеточных технологий ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздравсоцразвития России

• SPIN РИНЦ: 5232-0412
• Scopus AuthorID: 55461712100
• ORCID: 0000-0003-4281-1947

АО «Институт пластической хирургии и косметологии», Москва, Россия

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

1. Азбука ботулинотерапии. Под ред. Тимербаевой С.Л. М.: Практическая медицина, 2018.
2. Jankovic J. Botulinum toxin: State of the art. Mov Disord. 2017,32(8):1131-1138. https://doi.org/10.1002/mds.27072
3. Samizadeh S, De Boulle K. Botulinum neurotoxin formulations: overcoming the confusion. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018,11:273-287. https://doi.org/10.2147/CCID.S156851
4. Kim YS, Hong ES, Kim HS. Botulinum Toxin in the Field of Dermatology: Novel Indications. Toxins (Basel). 2017,9(12):403. https://doi.org/10.3390/toxins9120403
5. Guida S, Farnetani F, Nisticò SP, et al. New trends in botulinum toxin use in dermatology. Dermatol Pract Concept. 2018,8(4):277-282. https://doi.org/10.5826/dpc.0804a05
6. Sundaram H, Signorini M, Liew S, et al. Global Aesthetics Consensus: Botulinum Toxin Type A- Evidence-Based Review, Emerging Concepts, and Consensus Recommendations for Aesthetic Use, Including Updates on Complications. Plast Reconstr Surg. 2016,137(3):518e-529e. https://doi.org/10.1097/01.prs.0000475758.63709.23
7. Wright G, Lax A, Mehta SB. A review of the longevity of effect of botulinum toxin in wrinkle treatments. Br Dent J. 2018,224(4):255-260. https://doi.org/10.1038/sj.bdj.2018.126
8. Gendler E, Nagler A. Aesthetic use of BoNT: Options and outcomes. Toxicon. 2015,107(Pt A):120-128. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.08.023.
9. Campanati A, Martina E, Giuliodori K, Consales V, Bobyr I, Offidani A. Botulinum toxin off-label use in dermatology: a review. Skin Appendage Disord. 2017,3(1):39–56. https://doi.org/10.1159/000452341
10. Guida S, Farnetani F, Nisticò SP, et al. New trends in botulinum toxin use in dermatology. Dermatol Pract Concept. 2018,8(4):277-282. https://doi.org/10.5826/dpc.0804a05
11. Kasyanju Carrero LM, Ma WW, Liu HF, Yin XF, Zhou Botulinum toxin type A for the treatment and prevention of hypertrophic scars and keloids: Updated review. BR.J Cosmet Dermatol. 2019,18(1):10-15. https://doi.org/10.1111/jocd.12828
12. Dhawan A, Dhawan S, Vitarella D. The Potential Role of Botulinum Toxin in Improving Superficial Cutaneous Scarring: A Review. J Drugs Dermatol. 2018 Sep 1,17(9):956-958.
13. Wang D, Qu J, Jiang H, Jiang Y. The safety and efficacy of botulinum toxin for management of scars: A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Toxicon. 2019,166:24-33. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2019.04.018
14. Park KY, Hyun MY, Jeong SY, Kim BJ, Kim MN, Hong CK. Botulinum toxin for the treatment of refractory erythema and flushing of rosacea. Dermatology. 2015,230(4):299-301. https://doi.org/10.1159/000368773
15. Gibbons JP, Nugent E, O’Donohoe N, Maher B, Egan B, Feeley M, Tierney S. Experience with botulinum toxin therapy for axillary hyperhidrosis and comparison to modelled data for endoscopic thoracic sympathectomy — A quality of life and cost effectiveness analysis. Surgeon. 2016,14(5):260-264. https://doi.org/10.1016/j.surge.2015.05.002.
16. Shuo L, Ting Y, KeLun W, Rui Z, Rui Z, Hang W. Efficacy and possible mechanisms of botulinum toxin treatment of oily skin. J Cosmet Dermatol. 2019,18(2):451-457. https://doi.org/10.1111/jocd.12866
17. Zhang L, Yu Q, Wang Y, Ma Y, Shi Y, Li X. A small dose of botulinum toxin A is effective for treating androgenetic alopecia in Chinese patients. Dermatol Ther. 2019,32(4):e12785. https://doi.org/10.1111/dth.12785
18. Noland ME, Lalonde DH, Yee GJ, Rohrich RJ. Current Uses of Botulinum Neurotoxins in Plastic Surgery. Plast Reconstr Surg. 2016,138(3):519e-30e. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000002480
19. Yu Y, Sun J, Shen Z, Lin X, Xu J. Auxiliary usage of botulinum toxin A in plastic surgery in China. J Cosmet Dermatol. 2020,19(5):1021-1028. https://doi.org/10.1111/jocd.13306
20. Guo X, Jin X. The Use of Botulinum Toxin Type A in the Healing of Thyroidectomy Wounds: A Randomized, Prospective, Placebo-Controlled Study. Plast Reconstr Surg. 2019,144(6):1125e. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000006252
21. Le Louarn C. Toxine botulique: un complément important à la chirurgie du rajeunissement facial (Botulinum toxin: An important complement for facial rejuvenation surgery). Ann Chir Plast Esthet. 2017,62(5):495-519. https://doi.org/10.1016/j.anplas.2017.07.007.
22. Fu KJ, Teichgraeber JF, Greives MR. Botulinum Toxin Use in Pediatric Plastic Surgery. Ann Plast Surg. 2016,77(5):577-582. https://doi.org/10.1097/SAP.0000000000000637
23. Shi N, Guo S, Su Y, Zhang Z, Qiu L, Yu Z, Yang Q, Wang N, Yi C. Improvement in the Retention Rate of Transplanted Fat in Muscle by Denervation. Aesthet Surg J. 2018,38(9):1026-1034. https://doi.org/10.1093/asj/sjy104.PMID: 29992230
24. Dadaci M, Yildirim MEC, İnce B. Effects of Botulinum Toxin on Improving Facial Surgical Scars: A Prospective, Split-Scar, Double-Blind, Randomized Controlled Trial. Plast Reconstr Surg. 2019,143(1):237e-238e. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000005136.
25. Hu Li, Zou Yun, Chang Shih-Jen, Qiu Yajing, Chen Hui, Gang Ma, Jin Yunbo, Lin Xiaoxi. Effects of Botulinum Toxin on Improving Facial Surgical Scars: A Prospective, Split-Scar, Double-Blind, Randomized Controlled Trial. Plastic and Reconstructive Surgery. 2018,141(3)6:646-650. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000004110
26. Pirazzini M, Rossetto O, Eleopra R, Montecucco C. Botulinum Neurotoxins: Biology, Pharmacology, and Toxicology. Pharmacol Rev. 2017,69(2):200-235. https://doi.org/10.1124/pr.116.012658
27. Oh SH, Lee Y, Seo YJ, et al. The potential effect of botulinum toxin type A on human dermal fibroblasts: an in vitro study. Dermatol Surg. 2012,38(10): 1689-1694. https://doi.org/10.1111/j.1524-4725.2012.02504.x
28. Wanitphakdeedecha R, Kaewkes A, Ungaksornpairote C, Limsaengurai S, Panich U, Manuskiatti W. The effect of botulinum toxin type A in different dilution on the contraction of fibroblast –I n vitro study. J Cosmet Dermatol. 2019,18(5):1215-1223. https://doi.org/10.1111/jocd.13058
29. Zhang X, Lan D, Ning S, Jia H, Yu S. Botulinum toxin type A prevents the phenotypic transformation of fibroblasts induced by TGF-β1 via the PTEN/PI3K/Akt signaling pathway. Int J Mol Med. 2019,44(2):661-671. https://doi.org/10.3892/ijmm.2019.4226
30. Xiao Z, Zhang M, Liu Y, Ren L. Botulinum toxin type a inhibits connective tissue growth factor expression in fibroblasts derived from hypertrophic scar. Aesthetic Plast Surg. 2011,35(5):802-807. https://doi.org/10.1007/s00266-011-9690-3
31. Xiao Z, Zhang F, Lin W, Zhang M, Liu Y. Effect of botulinum toxin type A on transforming growth factor beta1 in fibroblasts derived from hypertrophic scar: a preliminary report. Aesthetic Plast Surg. 2010,34(4):424-427. https://doi.org/10.1007/s00266-009-9423-z
32. Jung JA, Kim BJ, Kim MS, et al. Protective Effect of Botulinum Toxin against Ultraviolet-Induced Skin Pigmentation. Plast Reconstr Surg. 2019,144(2):347-356. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000005838
33. Park JY, Sunga O, Wanitphakdeedecha R, Frevert J. Neurotoxin Impurities: A Review of Threats to Efficacy. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020,8(1):e2627. https://doi.org/10.1097/GOX.000000000000262
34. Dressler D. Botulinum toxin drugs: brief history and outlook. J Neural Transm (Vienna). 2016,123(3):277-279. https://doi.org/10.1007/s00702-015-1478-1
35. Samizadeh S, De Boulle K. Botulinum neurotoxin formulations: overcoming the confusion [published correction appears in Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018 Dec 14,11:629]. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018,11:273-287. https://doi.org/10.2147/CCID.S156851
36. Naumann M, Boo LM, Ackerman AH, Gallagher CJ. Immunogenicity of botulinum toxins. J Neural Transm (Vienna). 2013,120:275–90. https://doi.org/10.1007/s00702-012-0893-9.
37. Тимербаева С.Л. Неэффективность ботулинотерапии: старая проблема, новые решения. Нервные болезни. 2015,4:28-32.
38. Dover JS, Monheit G, Greener M, Pickett A. Botulinum Toxin in Aesthetic Medicine: Myths and Realities. Dermatol Surg. 2018,44(2):249-260. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000001277
39. Орлова О.Р., Тимербаева С.Л., Хатькова С.Е., Костенко У.В., Красавина Д.А., Захаров Д.В. Соотношение единиц действия различных препаратов ботулинического нейропротеина при использовании в неврологической практике. Журнал неврологии и психиатрии. 2017,9: 132-141. https://doi.org/10.17116/jnevro201711791132-141
40. Albrecht P, Jansen A, Lee JI, et al. High prevalence of neutralizing antibodies after long-term botulinum neurotoxin therapy. Neurology. 2019,92(1): e48-e54. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006688
41. Fabbri M, Leodori G, Fernandes RM, et al. Neutralizing Antibody and Botulinum Toxin Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurotox Res. 2016,29(1):105-117. https://doi.org/10.1007/s12640-015-9565-5
42. Dressler D, Hallett M. Immunological aspects of Botox, Dysport and Myobloc/NeuroBloc. Eur J Neurol. 2006,13 Suppl 1:11-15. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01439.x
43. Bellows S, Jankovic J. Immunogenicity Associated with Botulinum Toxin Treatment. Toxins (Basel). 2019,11(9):491. Published 2019 Aug 26. https://doi.org/10.3390/toxins11090491
44. Королькова Т.Н., Матыцин В.О., Иванов А.М., Довбешко Т.Г. Роль антителогенеза в формировании резистентности к препаратам ботулотоксина A в эстетической практике. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2013,6:43-47.
45. Dressler D, Bigalke H. Immunological aspects of botulinum toxin therapy. Expert Rev Neurother. 2017,17(5):487-494. https://doi.org/10.1080/14737175.2017.1262258
46. Albrecht P, Jansen A, Lee JI, et al. High prevalence of neutralizing antibodies after long-term botulinum neurotoxin therapy. Neurology. 2019,92(1): e48-e54. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006688
47. Dressler D, Pan L, Adib Saberi F. Antibody-induced failure of botulinum toxin therapy: re-start with low-antigenicity drugs offers a new treatment opportunity. J Neural Transm (Vienna). 2018,125(10):1481-1486. https://doi.org/10.1007/s00702-018-1911-3
48. Kutschenko A, Bigalke H, Wegner F, Wohlfarth K. The role of human serum albumin and neurotoxin associated proteins in the formulation of BoNT/A products. Toxicon. 2019,168:158-163. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2019.07.005
49. Mukai Y, Shimatani Y, Sako W, et al. Comparison between botulinum neurotoxin type A2 and type A1 by electrophysiological study in healthy individuals. Toxicon. 2014,81:32-36. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2013.12.012
50. Kaji R, Miyashiro A, Sato N, Takeuchi T, Kaji S, Furumoto T. (2015) Randomised double-blind clinical trial of botulinum toxin subtype A2 (A2NTX) in comparison with subtype A1 (onabotulinumtoxinA). Neurology. 2015,84: 14 Suppl:4.333.
51. Duarte GS, Castelão M, Rodrigues FB, et al. Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev. 2016,10(10):CD004314. Published 2016 Oct 26. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004314.pub3
52. Bentivoglio AR, Del Grande A, Petracca M, Ialongo T, Ricciardi L. Clinical differences between botulinum neurotoxin type A and B. Toxicon. 2015, 107(Pt A):77-84. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.08.001
53. Flynn TC, Clark RE 2nd. Botulinum toxin type B (MYOBLOC) versus botulinum toxin type A (BOTOX) frontalis study: rate of onset and radius of diffusion. Dermatol Surg. 2003,29(5):519-522. https://doi.org/10.1046/j.1524-4725.2003.29124.x
54. Dressler D, Pan L, Adib Saberi F. Antibody-Induced Failure of Botulinum Toxin Therapy: Re-Start with Low-Antigenicity Drugs Offers a New Treatment Opportunity. J Neural Transm. 2018,125:1481-1486. https://doi.org/10.1007/s00702-018-1911-3
55. Hatheway CL. Botulism: the present status of the disease. Curr Top Microbiol Immunol. 1995,195:55-75. https://doi.org/10.1007/978-3-642-85173-5_3
56. Zanetti G, Sikorra S, Rummel A, et al. Botulinum neurotoxin C mutants reveal different effects of syntaxin or SNAP-25 proteolysis on neuromuscular transmission. PLoS Pathog. 2017,13(8):e1006567. Published 2017 Aug 11. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006567
57. Eleopra R, Tugnoli V, Rossetto O, Montecucco C, De Grandis D. Botulinum neurotoxin serotype C: a novel effective botulinum toxin therapy in human. Neurosci Lett. 1997,224(2):91-94. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(97)13448-6.
58. Eleopra R, Tugnoli V, Quatrale R, et al. Botulinum neurotoxin serotypes A and C do not affect motor units survival in humans: an electrophysiological study by motor units counting. Clin Neurophysiol. 2002,113(8):1258-1264. https://doi.org/10.1016/s1388-2457(02)00103-7
59. Fonfria E, Maignel J, Lezmi S, et al. The Expanding Therapeutic Utility of Botulinum Neurotoxins. Toxins (Basel). 2018,10(5):208. https://doi.org/10.3390/toxins10050208
60. Eleopra R, Tugnoli V, Quatrale R, Rossetto O, Montecucco C, Dressler D. Clinical use of non-A botulinum toxins: botulinum toxin type C and botulinum toxin type F. Neurotox Res. 2006,9(2-3):127-131. https://doi.org/10.1007/BF03033930
61. Kutschenko A, Weisemann J, Kollewe K, et al. Botulinum neurotoxin serotype D — A potential treatment alternative for BoNT/A and B non-responding patients. Clin Neurophysiol. 2019,130(6):1066-1073. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2019.02.007.
62. Carruthers A, Sadick N, Brandt F, et al. Evolution of Facial Aesthetic Treatment Over Five or More Years: A Retrospective Cross-sectional Analysis of Continuous OnabotulinumtoxinA Treatment. Dermatol Surg. 2015,41(6): 693-701. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000000340
63. Bertucci V, Solish N, Kaufman-Janette J, et al. DaxibotulinumtoxinA for Injection has a prolonged duration of response in the treatment of glabellar lines: Pooled data from two multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies (SAKURA 1 and SAKURA 2). J Am Acad Dermatol. 2020,82(4):838-845. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.06.1313
64. Carruthers JD, Fagien S, Joseph JH, et al. DaxibotulinumtoxinA for Injection for the Treatment of Glabellar Lines: Results from Each of Two Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Studies (SAKURA 1 and SAKURA 2). Plast Reconstr Surg. 2020,145(1):45-58. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000006327
65. Carruthers J, Solish N, Humphrey S, et al. Injectable DaxibotulinumtoxinA for the Treatment of Glabellar Lines: A Phase 2, Randomized, Dose-Ranging, Double-Blind, Multicenter Comparison With OnabotulinumtoxinA and Placebo. Dermatol Surg. 2017,43(11):1321-1331. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000001206
66. Jankovic J, Truong D, Patel AT, et al. Injectable DaxibotulinumtoxinA in Cervical Dystonia: A Phase 2 Dose-Escalation Multicenter Study. Mov Disord Clin Pract. 2018,5(3):273-282. Published 2018 Apr 26. https://doi.org/10.1002/mdc3.12613
67. Li T, Liu Y, Zhang W. Botulinum Toxin A Plays an Important Role in the Placement of Implants Deep Within the Pectoralis Major Muscle for Mammaplasty: A Systematic Review and Meta-analysis. Aesthetic Plast Surg. 2018,42(6):1519-1530. https://doi.org/10.1007/s00266-018-1203-1
68. Singh JA. Botulinum toxin therapy for osteoarticular pain: an evidence-based review. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2010,2(2):105-118. https://doi.org/10.1177/1759720X09357113
69. Gerwin R. Botulinum toxin treatment of myofascial pain: a critical review of the literature. Curr Pain Headache Rep. 2012,16(5):413-422. https://doi.org/10.1007/s11916-012-0287-6.
70. Mittal SO, Jabbari B. Botulinum Neurotoxins and Cancer-A Review of the Literature. Toxins (Basel). 2020,12(1):32. https://doi.org/10.3390/toxins12010032
71. Yoelin SG, Dhawan SS, Vitarella D, Ahmad W, Hasan F, Abushakra S. Safety and Efficacy of EB-001, a Novel Type E Botulinum Toxin, in Subjects with Glabellar Frown Lines: Results of a Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, Ascending-Dose Study. Plast Reconstr Surg. 2018,142(6):847e-855e. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000005029
72. Scheps D, López de la Paz M, Jurk M, Hofmann F, Frevert J. Design of modified botulinum neurotoxin A1 variants with a shorter persistence of paralysis and duration of action. Toxicon. 2017,139:101-108. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2017.09.006
73. Pellett S, Tepp WH, Whitemarsh RC, Bradshaw M, Johnson EA. In vivo onset and duration of action varies for botulinum neurotoxin A subtypes 1-5. Toxicon. 2015,107(Pt A):37-42. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.06.021.
74. Beer KR, Shamban AT, Avelar RL, Gross JE, Jonker A. Efficacy and Safety of PrabotulinumtoxinA for the Treatment of Glabellar Lines in Adult Subjects: Results From 2 Identical Phase III Studies. Dermatol Surg. 2019,45(11): 1381-1393. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000001903
75. Хатькова С.Е., Костенко Е.В., Похабов Д.В., Густов А.В., Калягин А.Н., Жукова Н.Г. Оценка безопасности и эффективности российского препарата ботулотоксина А Релатокс ® в сравнении с Ботоксом ® при спастичности руки после ишемического инсульта (мультицентровое рандомизированное исследование). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017,9(1):71–77. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1-71-77
76. Орлова О.Р., Сойхер М.И., Сойхер М.Г., Мингазова Л.Р., Медовникова Д.В., Сойхер Е.М., Коновалова З.Н., Алексеева А.Ю. Бруксизм: методика применения и результаты лечения ботулиническим нейропротеином (Релатокс) . Нервно-мышечные болезни. 2019,2:12-20. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2019-9-2-12-20
77. Артеменко А.Р., Шавловская О.А., Мхитарян Э.Р. Актуальные вопросы применения ботулинического токсина типа А при лечении блефароспазма. Клиницист. 2019,13(3-4):3-12. https://doi.org/10.17650/1818-8338-2019-13-3-4-43-52
78. Илешина Т.В. Ботулинотерапия верхней трети лица препаратом отечественного производства Релатокс. Клинический опыт. Метаморфозы. 2015,9:88-92.
79. Ascher B, Rzany B, Kestemont P, et al. Liquid Formulation of AbobotulinumtoxinA: A 6-Month, Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of a Single Treatment, Ready-to-Use Toxin for Moderate-to-Severe Glabellar Lines. Aesthet Surg J. 2020,40(1):93-104. https://doi.org/10.1093/asj/sjz003
80. Ascher B, Rzany B, Kestemont P, et al. Significantly Increased Patient Satisfaction Following Liquid Formulation AbobotulinumtoxinA Treatment in Glabellar Lines: FACE-Q Outcomes From a Phase 3 Clinical Trial [published online ahead of print, 2019 Sep 24]. Aesthet Surg J. 2019,sjz248. https://doi.org/10.1093/asj/sjz248
81. Ascher B, Kestemont P, Boineau D, et al. Liquid Formulation of AbobotulinumtoxinA Exhibits a Favorable Efficacy and Safety Profile in Moderate to Severe Glabellar Lines: A Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active Comparator-Controlled Trial. Aesthet Surg J. 2018,38(2):183-191. https://doi.org/10.1093/asj/sjw272
82. Poewe W, Burbaud P, Castelnovo G, et al. Efficacy and safety of abobotulinumtoxinA liquid formulation in cervical dystonia: A randomized-controlled trial. Mov Disord. 2016,31(11):1649-1657. https://doi.org/10.1002/mds.26760
83. Cohen JL. Evaluation of QM1114, a novel ready-to-use liquid botulinum toxin in aesthetic treatment of glabellar lines. Oral presentation at the 24th World Congress of Dermatology, Milan, 15 June 2019.
84. Бакулев А.Л., Галустян А.Н., Незабудкина А.С., Рындюк Н.Н. Исследование безопасности, переносимости и эффективности препарата ботулинического токсина типа А в жидкой форме у пациентов с мимическими морщинами и блефароспазмом. Клиническая дерматология и венерология. 2020,2:243-249. https://doi.org/10.17116/klinderma202019021250
85. Glogau R, Blitzer A, Brandt F, Kane M, Monheit GD, Waugh JM. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of a botulinum toxin type A topical gel for the treatment of moderate-to-severe lateral canthal lines. J Drugs Dermatol. 2012,11(1):38-45.
86. Glogau RG. Topically applied botulinum toxin type A for the treatment of primary axillary hyperhidrosis: results of a randomized, blinded, vehicle-controlled study. Dermatol Surg. 2007,33(1 Spec No.):76-80. https://doi.org/10.1111/j.1524-4725.2006.32335.x
87. Fonfria E, Maignel J, Lezmi S, et al. The Expanding Therapeutic Utility of Botulinum Neurotoxins. Toxins (Basel). 2018,10(5):208. https://doi.org/10.3390/toxins10050208
88. Lueangarun S, Sermsilp C, Tempark T. Topical Botulinum Toxin Type A Liposomal Cream for Primary Axillary Hyperhidrosis: A Double-Blind, Randomized, Split-Site, Vehicle-Controlled Study. Dermatol Surg. 2018, 44(8):1094-1101. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000001532
89. Carmichael NM, Dostrovsky JO, Charlton MP. Peptide-mediated transdermal delivery of botulinum neurotoxin type A reduces neurogenic inflammation in the skin. Pain. 2010,149(2):316-324. https://doi.org/10.1016/j.pain.2010.02.024.
90. Zhang EZ, Tan S, Loh I. Botolinum toxin in rhinitis: Literature review and posterior nasal injection in allergic rhinitis. Laryngoscope. 2017,127(11):2447-2454. https://doi.org/10.1002/lary.26616
91. Rohrbach S, Junghans K, Köhler S, Laskawi R. Minimally invasive application of botulinum toxin A in patients with idiopathic rhinitis. Head Face Med. 2009,5:18. Published 2009 Oct 16. https://doi.org/10.1186/1746-160X-5-18
92. Ozcan C, Ismi O. Botulinum Toxin for Rhinitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2016,16(8):58. https://doi.org/10.1007/s11882-016-0636-3

Рекомендуем статьи по данной теме:

Ботулинический токсин является одним из самых сильных биологических ядов и одним из самых удивительных лекарственных средств. Механизм основного фармакологического действия ботулотоксина — обратимой миорелаксации — связан с разрушением одного из белков внутриклеточного транспортного комплекса ацетилхолина SNARE в терминале мотонейрона, что блокирует высвобождение медиатора в синаптическую щель и прерывает передачу сигнала с нерва на мышцу [1]. Нейротоксин имеет в своем составе тяжелую полипептидную цепь, которая отвечает за взаимодействие с рецептором и поступление токсина в клетку, и легкую цепь, которая обладает пептидазной активностью, и именно она необратимо повреждает транспортный комплекс ацетилхолина.

Показания к применению препаратов ботулинического токсина в медицине давно не ограничиваются неврологией и косметологией [1]. Стоматология, психиатрия, оториноларингология, ортопедия, гинекология, урология, гастроэнтерология, кардиология нуждаются в проведении глубоких клинических исследований, по результатам которых возможна регистрация новых показаний [1—3].

Что касается эстетической медицины, то, по данным Международного общества пластических хирургов (ISAPS), ботулинотерапия остается одной из самых популярных процедур в арсенале оперативной и консервативной коррекции косметических недостатков (https://www.isaps.org/medical-professionals/isaps-global-statistics). В косметологии ботулинотерапия проводится по официальным показаниям и off-lable с целью коррекции мимических морщин, формы лица, его объемов, положения отдельных элементов (бровей, кончика носа, губ при гингивальной улыбке, подбородка), других проявлений конституциональных особенностей или возрастных изменений [1]. Показания к применению в дерматологии: профилактика и лечение рубцов, лечение розацеа, гипергидроза, постгерпетической невралгии, акне и себореи, алопеции, купирование зуда [9—17]. В пластической хирургии предоперационные инъекции ботулинического токсина в мышцы лица способствуют оптимизации ранозаживления и обеспечивают профилактику формирования постоперационных рубцов [18—20], комбинация оперативного лечения и ботулинотерапии позволяет оптимизировать эстетический результат [21], в том числе при проведении оперативной коррекции врожденных расщелин верхней губы [22], при липофилинге [23]. В случае уже сформировавшихся рубцов внутриочаговое введение токсина обеспечивает их инволюцию [24, 25].

Препараты ботулинического токсина

Для производства лекарственных препаратов ботулотоксина в настоящее время в качестве продуцента используется Clostridium botulinum. Из восьми серотипов ботулинического токсина (A, B, C1, C2, D, E, F, G) все, кроме типа С2, имеют тропность к нервной системе, т.е. проявляют свойства нейротоксина [1, 26]. Отдельные серотипы могут отличаться по внутриклеточной мишени пептидазной активности легкой цепи ботулотоксина [1]:

— ботулотоксины А и Е взаимодействуют с белком SNAP 25,

— ботулотоксин В, D, F, G — с белком VAMP (синаптобревин),

— ботулотоксин С — с синтаксином.

Существующие сегодня на рынке лекарственные препараты содержат преимущественно ботулинический токсин типа А подтипа 1 (БТА) и лишь один препарат — Myobloc (римаботулотоксин В, в РФ не зарегистрирован) — ботулинический токсин типа В. В таблице представлены основные препараты ботулинического токсина — официальные, находящиеся на стадии регистрации, перспективные.

Сегодня мы уже знаем, что механизмы действия БТА связаны не только с блокированием нервно-мышечной передачи с последующей обратимой миорелаксацией, с блокированием передачи сигнала с нерва на экзокринную железу с последующим уменьшением продукции секрета (пота, слюны, слезы), но и с воздействием на процессы воспаления, прямым антиноцицептивным действием, непрямым действием на центральную нервную систему [1, 3]. С точки зрения эстетической медицины, важны механизмы, связанные с ингибированием продукции провоспалительных цитокинов, с влиянием на пролиферативную и синтетическую активность фибробластов кожи, способность фибробластов к изменению формы и фенотипа, препятствуя трансформации нормальных фибробластов в формы, характерные для рубцовой ткани [27—31]. Практически каждый год в области фундаментальной фармакологии ботулинического токсина мы получаем новые открытия, например показано фотопротекторное действие БТА в отношении клеток кожи [32].

На сегодняшний день на российском рынке представлено 7 препаратов БТА, из них два — релатокс и миотокс — отечественные. На мировом фармацевтическом рынке препаратов БТА появилось много токсинов, разработанных и произведенных в Корее и Китае [33]. Несмотря на то что активный компонент всех препаратов по сути один и тот же, их «клиническое поведение» отличается. Особенности могут быть обусловлены целым рядом факторов: нюансами технологического процесса, характером и молекулярной массой комплекса токсина с нетоксиновыми белками, составом и количеством вспомогательных ингредиентов, биологической активностью самого токсина, примесями неактивного токсина (токсоидов), рН раствора после восстановления и др. [34, 35]. Наиболее известные препараты — онаботулотоксин А (ботокс), абоботулотоксин А (диспорт), инкоботулотоксин А (ксеомин) — содержат нейротоксин, продуцированный C. botulinum штамма Hall, однако сегодня признано, что и у этого штамма могут быть разновидности [3].

Уникальный диапазон биологической активности, широкие возможности клинического применения, постоянный рост рынка стимулируют ведущих производителей и новых игроков на мировом фармацевтическом рынке к созданию и изучению новых препаратов ботулинического токсина.

Совершенствование состава и форм препаратов БТА для оптимизации решения клинических задач

Преодоление неэффективности терапии вследствие иммунорезистентности

Задачи, решаемые при создании новых препаратов и совершенствовании лекарственных форм, — это ответ на актуальные клинические проблемы ботулинотерапии. Один из клинических вызовов связан с развитием вторичной неэффективности терапии у пациентов, которым лечение уже проводилось и было успешным [36]. Причины этому могут быть самыми разными, включая использование препарата со сниженной активностью (контрафактные препараты, легальные препараты при нарушении условий транспортировки и хранения), изменение клинической ситуации, использование недостаточной дозы токсина, технические ошибки, недоучет мышечного взаимодействия, изменение функций и структуры таргетных мышц после многочисленных инъекций, психологические факторы (депрессия), завышенные ожидания пациента, а также, в достаточно редких случаях, иммунные процессы — формирование антител, нейтрализующих ботулотоксин [36—38].

Последний процесс является закономерным, учитывая полипептидную природу нейротоксина и наличие в составе комплекса белков агглютининовой и неагглютининовой природы, а также тот факт, что процедуры проводятся многократно [1, 3]. Бактериями продуцируется именно белковый комплекс — нейротоксин+комплексообразующие белки. Ранее считалось, что комплексообразующие белки защищают токсин от разрушения в желудочно-кишечном тракте при его попадании с пищей, последние же исследования говорят о том, что они скорее всего способствуют всасыванию токсина в кишечнике с последующим поступлением в лимфатическую систему и системный кровоток [26]. Комплекс с молекулярной массой 300—900 кДа входит в состав большинства препаратов БТА [3]. Антитела могут образовываться к самому нейротоксину (молекулярная масса 150 кДа), нейтрализуя его действие (нейтрализующие антитела, НА), что становится причиной развития иммунорезистентности и в некоторых случаях может привести к вторичной неэффективности терапии [37]. Также антитела формируются к комплексообразующим белкам — они не обладают нейтрализующим действием [36], и их влияние на эффективность терапии не доказано.

Частота образования антител при применении БТА по неврологическим показаниям, по данным различных клинических исследований, составляет 1,2—2,2% для онаботулотоксина А (ботокс), 1,8% для абоботулотоксина А (диспорт), 0—1,1% для инкоботулотоксина А (ксеомин) [39, 40]. Следовательно, широко применяемые сегодня препараты БТА обладают низким уровнем иммуногенности. Тем не менее эту проблему нельзя сбрасывать со счетов: по данным мета-анализа 61 клинического исследования с участием 8525 пациентов, длительно получавших ботулинотерапию, НА обнаружены у 3,5% пациентов, клинически отвечающих на лечение, и у 53,5% — со вторичной неэффективностью терапии. При этом у второй половины проблемных пациентов НА не обнаружены [41]. Отметим парадоксальность ситуации: случаи наличия НА у респондеров и их отсутствие у нонреспондеров. Однако выше мы уже приводили возможные причины вторичной неэффективности терапии ботулотоксином, не связанные с иммунным ответом. При проведении ботулинотерапии по эстетическим показаниям риск формирования НА крайне мал в связи с использованием малых доз токсина [38, 42, 43]. Тем не менее факторы, способствующие формированию НА, активно изучаются: развитие иммунорезистентности у неврологических пациентов приводит к невозможности продолжить лечение, что серьезно сказывается на качестве жизни. Косметологи также исследуют причины развития иммунорезистентности [44].

Безусловно, каждая конкретная ситуация вторичной неэффективности терапии нуждается в тщательном анализе. Сегодня к факторам, способствующим формированию НА, относят индивидуальные особенности пациента, в том числе генетические, длительную историю проведения ботулинотерапии, высокие разовые и кумулятивные дозы, проведение частых курсов (с интервалами менее 12 нед) для поддержания должного эффекта и бустерных инъекций с интервалом около 2 нед для достижения приемлемого результата [37, 43]. Что касается самого препарата БТА, то однозначно негативную роль играет присутствие в нем в качестве примесей инактивированного токсина (токсоида), что способствует повышению белковой нагрузки без роста эффективности [43, 45]. Второй момент, который до настоящего времени является предметом дискуссий, — это наличие комплексообразующих белков: есть мнение, что они обладают адъювантным действием, способствуя выработке НА [43]. С этой точки зрения, одной из возможностей профилактики развития иммунорезистентности было бы создание препарата на основе токсина, свободного от комплексообразующих белков. Именно таким препаратом стал инкоботулотоксин А (ксеомин), который вышел на рынок в 2005 г. В состав ксеомина входит БТА с молекулярной массой 150 кДа. Риск формирования НА при длительном использовании ксеомина в достаточно высоких дозах у неврологических больных при условии даже укороченных интервалов между инъекциями ниже, чем у других препаратов [45, 46]. Еще один момент: НА относятся к иммуноглобулинам G и циркулируют в крови достаточно долго. Лишь через несколько лет их титр снижается до уровня, позволяющего вернуться к ботулинотерапии, которая вновь становится эффективной. Использование инкоботулотоксина А позволяет сократить интервал ожидания без риска повышения титра НА до критического [47].

Расширение возможностей ботулинотерапии при использовании препарата БТА, свободного от комплексообразующих белков, сделало практически неизбежным создание аналогичных препаратов. Корейская компания «Medytox» разработала препарат Coretox, в состав которого также входит токсин без комплексообразующих белков. Для стабилизации токсина используются натрия хлорид и поверхностно-активные вещества. В настоящее время проводится мультицентровое клиническое исследование препарата с участием 200 пациентов с выраженными складками в межбровной области (NCT04281745 на сайте ClinicalTrials.gov). Исследование предполагает проведение нескольких курсов инъекций участникам и наблюдение за ними на протяжении 2 лет. На стадии обработки результатов находится исследование по сравнительному изучению фармакодинамики и безопасности Coretox (NCT03796351 на сайте ClinicalTrials.gov). Также проходит исследование по лечению постинсультной спастичности рук (NCT03289702 на сайте ClinicalTrials.gov).

Дальнейшее совершенствование препаратов БТА без комплексообразующих белков, теоретически, может пойти по пути введения в состав большего количества стабилизатора — сывороточного альбумина, что, по данным исследования A. Kutschenko и соавт. [48], позволяет снизить эффективную дозу и, таким образом, улучшить фармакоэкономику терапии и дополнительно повысить ее безопасность за счет снижения риска развития иммунорезистентности.

Возможно перспективное направление — разработка фармпрепаратов на основе ботулотоксина серотипа А подтипа 2 (БТА2). В пилотных исследованиях, проведенных в Японии, показаны сопоставимая миорелаксирующая активность, более длительное действие и схожий профиль безопасности БТА2 по сравнению с БТА1 (онаботулотоксином А) (NCT01910363 на сайте ClinicalTrials.gov) [49, 50]. Предположительно, препарат на основе БТА2 может быть активен в случаях развития иммунорезистентности к традиционным препаратам на основе БТА1.

Параллельно с совершенствованием состава лекарственных препаратов на основе БТА изучались возможности по созданию препаратов на основе других серотипов токсина с целью возможного повышения эффективности ботулинотерапии и преодоления иммунорезистентности. В 2000 г. в США зарегистрирован препарат римаботулотоксин В (Myobloc) на основе ботулотоксина серотипа В (БТВ). Единственное официальное показание для применения этого препарата — цервикальная дистония (кривошея). При лечении кривошеи активность римаботулотоксина В сопоставима с активностью онаботулотоксина А при условии, что БТВ используется в дозах, в 40—100 раз больших [51]. Инъекции БТВ несколько более болезненные [52] и при лечении кривошеи связаны с повышенным риском развития сухости рта и дисфагии [51]. Попытки использования БТВ в косметологии позволили выявить эффект большей диффузии нейротоксина по сравнению с БТА (онаботулотоксин А) и сравнительно быстрого наступления эффекта [53]. Риск формирования нейтрализующих антител при использовании римаботулотоксина В составляет 18—42,4% [43]. Пациенты с иммунорезистентностью к БТА имеют повышенный риск формирования нейтрализующих антител к БТВ [54]. По комплексу этого ряда факторов БТВ широкого распространения в ботулинотерапии не получил.

Еще одной альтернативой БТА может стать токсин серотипа С (БТС), вызывающий ботулизм у животных, но не у человека [55]. Его внутриклеточной мишенью становятся сразу два белка транспортного комплекса SNARE — SNAP-25, а также синтаксин [56]. Первые экспериментальные исследования [57] и опыт единичных клинических наблюдений [58] показывают миорелаксирующий эффект, аналогичный действию БТА. При этом имеются очевидные преимущества: меньшая способность к диффузии из места инъекции, что очень важно в плане безопасности [59], и возможность проводить лечение пациентов с кривошеей с иммунорезистентностью к БТА [60]. Актуальное направление научных исследований — создание мутантной формы БТС со сниженной токсичностью и длительным (но обратимым) миорелаксирующим действием [56]. С этих же позиций изучается ботулинический токсин типа D [61]. Однако фармацевтических препаратов БТС и БТD на настоящий момент не существует.

Варьирование длительности клинического эффекта: длительно действующий препарат

Еще один клинический вызов разработчикам — создание препарата с более продолжительным миорелаксирующим эффектом. При проведении ботулинотерапии миорелаксирующий эффект у большинства пациентов отмечается на протяжении 3—4 мес [1, 3]. Затем симптомы неврологических нарушений возвращаются, и необходимы повторные процедуры. Иногда ситуационно требуется проведение инъекций чаще, что, как уже говорилось выше, возможно, повышает риск развития иммунорезистентности. В эстетической медицине инъекции, как правило, назначаются с периодичностью 1 раз в 4—6 мес, т.е. у пациентов есть «окно без эффекта» [62]. Пролонгирование миорелаксирующего эффекта — очень важный момент безопасности терапии и повышения приверженности пациентов лечению. В неврологии это еще и более благоприятная фармакоэкономика (возможность снижения стоимости лечения). Обсуждаются различные способы повышения длительности действия БТА, в том числе с использованием более высоких доз нейротоксина (что повышает риск развития иммунорезистентности). Однако предложен и другой вариант решения этой проблемы — создание комбинированного препарата с длительным эффектом. Таким решением, возможно, стал даксиботулотоксин А (DAXI, производитель — биотехнологическая компания «Revance Therapeutics», США). В настоящее время препарат проходит регистрацию FDA.

В состав DAXI входит БТА без комплексообразующих белков (м.м. 150 кДа) и стабилизирующий пептид (RTP004), состоящий из 35 аминокислот, 15 из которых — лизин, придающий пептиду в растворе положительный заряд. В растворе формируются электростатические связи пептида с отрицательно заряженным полипептидом БТА, что позволяет стабилизировать структуру последнего и позитивно повлиять на фармакодинамику за счет ограничения диффузии нейротоксина за пределы таргетной мышцы [63].

По результатам многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 609 пациентов (SAKURA 1 и SAKURA 2) было показано, что после введения 40 ЕД DAXI в межбровную область пациентам с умеренно выраженными и выраженными складками над переносицей эффект улучшения более чем на 2 балла по шкале оценки морщин был выявлен через 4 нед у 73,6 и 74% пациентов (в исследованиях SAKURA 1 и SAKURA 2 соответственно) по сравнению в 1 и 0% в группах плацебо [63, 64]. Выраженный корригирующий эффект сохранялся на протяжении 24 нед, в то время как в проведенном ранее сравнительном исследовании препаратов DAXI и онаботулотоксина длительность эффекта последнего составила 19 нед [65]. Большинство участников исследований SAKURA 1 и SAKURA 2 отметили хорошую переносимость препарата. Наиболее распространенные нежелательные реакции — головная боль (7 и 5,9%) и боль в местах инъекций (5 и 2,4%). Аналогичные результаты получены в клиническом исследовании с участием пациентов с кривошеей: респондерами спустя 6 нед после введения DAXI были 94% участников, спустя 24 нед — 68% [66]. При этом также подтвержден хороший профиль безопасности препарата. Таким образом, поставленная цель пролонгирования эффекта от введения ботулинического токсина типа А по неврологическим и эстетическим показаниям была реализована в новом препарате — даксиботулотоксине А.

В целом же задача создания форм БТА с пролонгированным действием не столь однозначна [59], если подходить к ней с традиционных для технологов позиций. Создание депонированных инъекционных форм, как правило, предполагает включение в состав полимеров, присутствие которых может сказаться на показателях эффективности и безопасности. Для значимого пролонгирования миорелаксирующего действия высвобождение токсина из депо должно проходить на протяжении нескольких месяцев, 1—2 нед существенно на эффективности не скажутся. Сегодня мы не можем ответить на вопрос, насколько стабильным окажется сам ботулинический токсин при столь длительном присутствии в живом организме.

Создание быстродействующего препарата ботулотоксина

В некоторых ситуациях особую актуальность приобретает скорость развития эффекта, например при купировании болевого синдрома. Попытка метаанализа клинических исследований по изучению эффективности ботулинотерапии при болевом синдроме после аугментационной маммопластики не оказалась результативной: слишком уж отличались отдельные исследования по качеству и дизайну [67]. Тем не менее специалисты отмечают феномен купирования боли, немедленной и отсроченной, после проведения ботулинотерапии. И в этом случае крайне желательно именно быстрое развитие аналгезирующего эффекта. Аналогичная задача может встать при использовании БТА в ортопедии или восстановительной медицине, при купировании миофасциальной боли, в онкологии [67—70].

С целью быстрого купирования болевого синдрома предлагается использовать препарат ботулотоксина серотипа Е (БТЕ), разработанный американской биотехнологической компанией «Bonti». На рынок препарат выводит компания «Аллерган» предположительно в 2024 г.

Ботулотоксин Е по механизму действия схож с БТА, его легкая цепь также обладает пептидазной активностью, и ее мишенью является белок SNAP-25. Однако существенные различия проявляются в фармакодинамике: эффект (миорелаксирующий, аналгезирующий) при использовании БТЕ достигает максимума в течение 24 ч и сохраняется на протяжении 2—4 нед [71].

В рамках II фазы регистрационных испытаний проведено клиническое исследование LANTERN 1 по оценке эффективности и безопасности нового препарата для лечения мышечной боли: препарат вводили интраоперационно в грудную мышцу при проведении аугментационной маммопластики. Исследование позволило выявить эффект уменьшения болевых ощущений в группах пациентов, получавших инъекции препарата, по сравнению с плацебо (NCT03193593 на сайте ClinicalTrials.gov). Лечение боли, связанной с мышечным спазмом или гиперактивностью мышц, в том числе после проведенных оперативных вмешательств, видится перспективным направлением для использования БТЕ.

К настоящему времени завершено клиническое исследование по использованию БТЕ (препарат EB-001, NCT02939326 на сайте ClinicalTrials.gov) по эстетическим показаниям — коррекция морщин межбровной области [71]. Препарат показал дозозависимую активность (при использовании в максимальной дозе респондерами стали 80% участников) и сопоставимый с ныне существующими препаратами профиль безопасности. В 2017—2019 гг. компанией «Bonti» было проведено плацебо-контролируемое исследование эффективности коррекции рубцов области лба введением препарата EB-001 (БТЕ) в область рубцовой деформации (NCT03346902 на сайте ClinicalTrials.gov). При отсутствии эффекта в группе плацебо у 50% пациентов экспериментальной группы наблюдалось улучшение клинической картины в области рубцовой деформации.

Использование БТЕ — не единственное решение в развитии нового направления «быстродействующей» ботулинотерапии. С помощью биоинженерных технологий получены целенаправленные мутации в гене, кодирующем легкую цепь БТА1. Токсин с модифицированным С-концом легкой цепи демонстрирует эффект быстрого наступления и непродолжительного действия по аналогии с БТЕ [72]. С этих же позиций изучается фармакология других подтипов БТА: БТА2 с быстрым наступлением эффекта и меньшей диффузией и БТА3 с коротким действием [73].

БТА в форме растворов для инъекций — «жидкий токсин»

Технологические сложности при создании готовых форм препаратов БТА связаны с необходимостью избежать потери активности токсина при производстве и хранении из-за денатурации белка. Именно поэтому ведущие производители выпускают препараты в форме лиофилизата для приготовления инъекционного раствора, и многие новые препараты выходят на рынок именно в такой форме (например, пработулотоксин А — Jeauveau, зарегистрированный FDA в 2019 г. компанией «Evolus», США) [74]. Российский препарат релатокс, зарегистрированный в 2014 г. компанией «Микроген», также выпускается в форме лиофилизата, и перед использованием проводится восстановление токсина добавлением к порошку стерильного физиологического раствора. Сейчас накапливаются данные исследований по применению релатокса по неврологическим и эстетическим показаниям [75—78]. Достаточно большой практический опыт подтверждает эффективность и безопасность релатокса.

В то же время европейские и азиатские компании активно работают над созданием и изучением «жидкого токсина» — инъекционного раствора БТА, уже готового к применению. Разработчики полагают, что с такими препаратами будет легче работать и можно будет избежать ошибок и потери активности при восстановлении лиофилизата и разведении раствора. Некоторые продукты уже зарегистрированы, другие проходят различные стадии регистрационных клинических испытаний.

В Корее в 2013 г. зарегистрирован препарат Innotox на основе БТА без комплексообразующих белков в форме инъекционного раствора. В настоящее время компанией «Аллерган», которая приобрела права на продажи препарата, проводится в рамках регистрации в FDA мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование нивоботулотоксина А в коррекции складок межбровной области (NCT03721016 на сайте ClinicalTrials.gov). Завершение регистрационного процесса в FDA планируется на 2022 г.

B. Ascher и соавт. доложили о результатах клинического исследования жидкой формы абоботулотоксина А (abobotulinumtoxinA solution for injection, ASI) с участием 185 добровольцев (3-я фаза клинических исследований) [79]. Препарат вводили в мышцы межбровной области пациентам с умеренно выраженными и выраженными складками в этой зоне. По результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в группе пациентов, которым было введено 50 ЕД ASI, по выбранным критериям уменьшения степени выраженности морщин на 29-й день наблюдения респондерами были 88,3% участников, тогда как в группе плацебо (физиологический раствор) — 1,4%. О наступлении эффекта через 3 дня сообщили 60% пациентов, у 1 /₂ участников эффект сохранялся на протяжении 113 дней наблюдения, у 5% — 6 мес (183-й день наблюдения). По самооценке пациентов, результаты были достоверно лучше и удовлетворенность — выше в экспериментальной группе по сравнению с группой плацебо на всем сроке наблюдения (183 дня) [80]. Среди нежелательных реакций, превалирующих в экспериментальной группе, отмечали случаи головной боли, болезненности мест инъекций, птоза бровей и век, отеков век. Все эти явления по степени выраженности и частоте проявлений не отличались от таковых при использовании традиционного препарата абоботулотоксина А [79].

В проведенном ранее сравнительном исследовании на схожей когорте пациентов была показана более высокая эффективность ASI по сравнению с диспортом в одинаковой дозе 50 ЕД [81]: через 29 дней после проведения инъекций выраженный результат отмечался у 91,4% участников в группе ASI и 77,1% — в группе абоботулотоксина А. Сопоставимая эффективность и безопасность ASI по сравнению с абоботулотоксином А в форме лиофилизата были подтверждены в клиническом исследовании с участием пациентов с кривошеей [82].

Компания «Галдерма/Q-med» также анонсировала успешные результаты клинического исследования жидкой формы ботулотоксина типа А для применения в эстетической медицине при коррекции морщин межбровной области и «гусиных лапок» [83]. В исследованиях 3-й фазы приняли участие 1 250 пациентов (NCT04225260 и NCT04247074 на сайте ClinicalTrials.gov).

В РФ в 2019 г. был зарегистрирован отечественный препарат миотокс на основе БТА, разработанный ФГБНУ «ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН». Готовая к применению форма — раствор для инъекций — имеет меньший срок хранения по сравнению с лиофилизированными формами, однако, по мнению разработчиков, позволяет избежать потери активности нейротоксина при лиофилизации, ошибок при разведении препарата, определении дозировок, помогает оптимизировать работу врача при проведении инъекций.

Согласно данным проведенного клинического исследования, миотокс обеспечивает эффективную коррекцию мимических морщин (горизонтальных морщин лба, «гусиных лапок» и складок межбровной области), а также результативное лечение блефароспазма [84]. При оценке эффективности лечения у участников с мимическими морщинами по шкале FWS (Facial Wrinkle Scale) и оценке эффекта самими участниками исследования) после проведенных инъекций нарастание эффекта наблюдалось на сроке 7—30 сут с последующим снижением к 120-му дню наблюдений. Достоверных различий эффективности в экспериментальных группах и группах сравнения (онаботулотоксин А) не выявлено. При оценке эффективности терапии у пациентов с блефароспазмом (улучшение симптомов больше чем на 1 балл по шкале Скотта через 4 нед после инъекции) результат был достигнут в обеих группах у 100% участников: симптомы улучшались не менее чем на 2 балла через 4 нед после инъекций миотокса и онаботулотоксина А. По заключению исследователей, препарат миотокс по профилю безопасности сопоставим с онаботулотоксином А [84].

Топические формы ботулотоксина

Создание топических форм БТА для накожного нанесения с целью лечения аксиллярного гипергидроза или коррекции тонких морщин параорбитальной области, к сожалению, не увенчалось успехом. Ботулинический токсин сам по себе слишком большая молекула, неспособная к спонтанной пенетрации в кожу: кожный барьер проницаем для соединений с молекулярной массой не более 3кДа, в то время как молекулярная масса БТА в максимально «облегченном» варианте — 150 кДа. Для трансдермальной и далее внутриклеточной доставки БТА требуется использование переносчиков — формирование липосом либо конъюгация токсина с транспортными пептидами. В этом направлении работали две компании — «Revance» и «Anterios». Однако проведенные ими углубленные клинические испытания, несмотря на обнадеживающие первичные результаты [85, 86], показали недостижение целевых точек (отсутствие достоверного эффекта) при коррекции «гусиных лапок» и лечении гипергидроза [87].

Тем не менее работа по созданию топической формы БТА продолжена в направлении совершенствования системы трансдермальной доставки. В плацебо-контролируемом исследовании, результаты которого опубликованы в 2018 г., показана эффективность крема с БТА в составе липосом в лечении аксиллярного гипергидроза [88]. Однако исследование проведено на ограниченной группе добровольцев, поэтому «жизнеспособность» крема с БТА нуждается в дополнительном подтверждении.

Не исключено, что будет успешным применение топических препаратов БТА для купирования воспалительных процессов в коже [89].

Еще одно возможное направление использования топических препаратов БТА — интраназальное введение при лечении идиопатических ринитов [90, 91]. Интраназальные инъекции БТА оказывают антисекреторное действие на протяжении 4 нед, однако и нанесение препарата на слизистые оболочки с помощью смоченных тампонов также оказывается эффективным [92]. В принципе, для лечения ринита можно использовать уже имеющиеся формы БТА, лиофилизированную или раствор, однако форму выпуска целесообразно адаптировать под используемые дозы. Но все эти работы возможны только после проведения углубленных клинических исследований для регистрации нового показания.

Заключение

По-видимому, в ближайшие годы на мировом и российском фармацевтических рынках будут появляться новые препараты БТА — аналоги уже хорошо известных и с модифицированными свойствами. Как к этому относиться? С одной стороны, здоровая конкуренция должна благоприятно сказаться на ценовой политике компаний-производителей и дистрибьюторов. Клинические нюансы каждого препарата, дозировки во флаконе, сроки хранения, в том числе восстановленного токсина, цена и самое главное — эффективность и минимальное количество нежелательных явлений — вся эта совокупность свойств позволит врачу найти «свой препарат», отвечающий возможностям и интересам пациентов. С другой стороны, препараты, занимающие сегодня лидирующие позиции, имеют определенный медицинский бэкграунд, в том числе в виде статистики по иммуногенности и нежелательным реакциям. Регистрация новых показаний для них происходит небыстро, ведь ей предшествуют серьезные клинические исследования с подтверждением эффективности и безопасности. Все это не может не добавлять уверенности при работе с такими препаратами. Очень важно, чтобы применительно к новым препаратам также активно проводились клинические исследования в отношении ко всем заявленным показаниям, неукоснительно работали механизмы фармаконадзора, полученные данные по безопасности обобщались и анализировались. А это значит, что будущее ботулинотерапии в какой-то мере определяется каждым врачом, работающим с этим удивительным лекарством.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

"

Скачать книгу «Препараты ботулинического токсина: что мы имеем и что видим на горизонте?» fb2